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Kann diese neue Entdeckung uns helfen, Hirntumor zu beseitigen?

Glioblastoma multiforme ist die häufigste Form von Hirntumor mit "eingebauten" Abwehrmechanismen, die ihm Resilienz verleihen. Werden neue Erkenntnisse über die Abwehrmaßnahmen dazu beitragen, diesen Krebs effizienter zu bekämpfen?


Wie vermeiden Gehirnkrebszellen die Zerstörung und kann deren Abwehrmechanismus gestört werden?

Glioblastoma multiforme (GBM) ist eine Form von Hirntumor, die sich aus nicht-neuronalen Zellen im zentralen Nervensystem entwickelt.

Das National Cancer Institute (NCI) schätzt, dass es 2018 23.880 neue Diagnosen von GBM und anderen Krebserkrankungen des zentralen Nervensystems in den Vereinigten Staaten geben wird.

GBM ist schwierig zu behandeln. Dies liegt daran, dass die Zellen, die sie bilden, oft therapieresistent sind und der Schaden, den sie an angrenzendem gesundem Gewebe anrichten, in der Regel dauerhaft ist, da sich das Gehirn nicht leicht selbst reparieren kann.

Aus diesem Grund haben Forscher der Virginia Commonwealth University in Richmond die Mechanismen untersucht, durch die Krebszellen sich selbst schützen, in der Hoffnung, neue Wege zu finden, um sie zu zerstören, die in der Zukunft zu besseren Behandlungen führen könnten.

In einer Studie - deren Ergebnisse jetzt in veröffentlicht werden PNAS - Die Wissenschaftler konnten den Mechanismus identifizieren, durch den Gliom-Stammzellen den Zelltod vermeiden, und wie dieser gestört werden kann.

Wie Krebsstammzellen die Zerstörung vermeiden

Studienautor Paul B. Fisher und sein Team erklären, dass Gliomstammzellen Anoikis vermeiden können, eine Art Zelltod (oder Apoptose), die auftritt, wenn sich eine Zelle von der extrazellulären Matrix löst. Dies ist das "Gerüst", das Zellen unterstützt und die Stammzellendifferenzierung und Homöostase reguliert.

Gliom-Stammzellen widerstehen Anoikis durch schützende Autophagie, bei der die Zellen ihren eigenen zellulären Detritus "fressen" und "recyceln".

Die Forscher entdeckten, dass im Falle von Gliom-Stammzellen die schützende Autophagie durch ein Gen namens MDA-9 / Syntenin reguliert wird, das ursprünglich von Fisher identifiziert wurde.

Dieses Gen wird, wie Fisher und andere zuvor gezeigt haben, auch bei vielen verschiedenen Krebsarten überexprimiert.

In dieser Studie konnte das Team feststellen, dass die Hemmung der MDA-9 / Syntenin-Expression den Abwehrmechanismus von Gliom-Stammzellen zu deaktivieren schien.

"Wir entdeckten, dass Gliom-Stammzellen, wenn wir die Expression von MDA-9 / Syntenin blockierten, ihre Fähigkeit verlieren, schützende Autophagie zu induzieren und Anoikis zum Opfer fallen, was zum Tod von Krebszellen führt."

Paul B. Fisher

Insbesondere Fisher und der Forschungsmitarbeiter Webster K. Cavenee von der University of California, San Diego, stellten zusammen mit ihren Kollegen fest, dass MDA-9 / Syntenin die Autophagie durch die Aktivierung eines anderen Gens, BCL2, unterstützt, das für die Auslösung und Hemmung des Zelltods verantwortlich ist.

Unterbrechung des Selbstschutzmechanismus

Aber MDA-9 / Syntenin unterstützt nicht nur Autophagie. es hält es auf Niveaus, die niedrig genug sind, um nicht toxisch und zerstörerisch für die Gliomstammzellen zu werden. Dies geschieht durch Signalisierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR).

Die EGFR-Signalgebung ist wichtig für die Regulierung des "Wachstums, des Überlebens, der Proliferation und der Differenzierung" von Zellen. In mehreren Studien wurde übermäßiges Signalisieren nachgewiesen, um das Tumorwachstum bei verschiedenen Krebsarten zu unterstützen.

Fisher erklärt jedoch: "Ohne MDA-9 / Syntenin kann EGFR keine schützende Autophagie aufrechterhalten."

"Stattdessen", führt er weiter aus, "folgen stark erhöhte und anhaltende Konzentrationen toxischer Autophagie, die das Überleben von Krebszellen drastisch reduzieren."

Nach Ansicht der Wissenschaftler ist dies das erste Mal, dass diese komplexe Verbindung zwischen schützender Autophagie und der Umgehung von Anoikis in GBM untersucht wurde.

"Dies ist die erste Studie, die eine direkte Verbindung zwischen MDA-9 / Syntenin, schützender Autophagie und Anoikis-Resistenz definiert", erklärt Fisher und stellt fest, dass die an der Studie beteiligten Wissenschaftler "hoffnungsvoll sind", dass sie diesen Prozess nutzen können neue und effektivere Therapien für GBM und möglicherweise andere Krebsarten zu entwickeln. "

In weiteren Versuchen verwendeten Fisher und Team humane GBM-Zellen und Gliom-Stammzellkulturen, um zu zeigen, dass die Unterdrückung der MDA-9 / Syntenin-Expression den Selbstschutzmechanismus des Krebses blockierte.

Dies wurde erneut in Mausmodellen von humanen Gliomstammzellen beobachtet, wobei die Forscher eine Überlebenssteigerung nach Hemmung der MDA-9 / Syntenin-Expression beobachteten.

Ihr Ziel ist es in Zukunft zu überprüfen, ob der in dieser Studie entdeckte Schutzmechanismus auch in Stammzellen anderer Krebsarten vorkommt.

Und sie werden weiterhin neue Wege entwickeln, um MDA-9 / Syntenin zu hemmen, was hoffentlich zu einer verbesserten Krebsbehandlung führen kann.

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