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Wie man metastatische Krebszellen erzeugt und zerstört

In einer neuen Studie wurde ein Weg gefunden, Krebszellen zu stören und deren Metastasierung zu verhindern. Der Schlüssel liegt darin, die Fähigkeit der Zelle, den Müll zu entfernen, herunterzufahren.


Die Fähigkeit der Krebszellen, sich zu teilen und sich um den Körper zu bewegen, macht es schwierig, sie zu finden und zu zerstören.

Einer der schwierigsten Aspekte von Krebs ist die Fähigkeit zur Metastasierung.

Krebszellen können sich von ihrer aktuellen Position lösen, durch den Körper wandern und sich an neuen, weit entfernten Orten vermehren.

Metastasen machen Tumoren schwer zu finden und zu behandeln. Da Metastasen ein so zentraler Bereich der Krebsforschung sind, haben die Wissenschaftler viel darüber nachgedacht, wie Krebs wirkt.

Eine kürzlich von Michael J. Morgan, Ph.D., am Cancer Center der University of Colorado in Aurora durchgeführte Studie fügt einem bereits komplexen Bild neue Details hinzu. Die Ergebnisse werden im veröffentlicht Verfahren der National Academy of Sciences.

Die Wissenschaftler interessierten sich besonders für die Zellmüllbeseitigung. Morgan erklärt, warum dies so ist und sagt: "Hochmetastatische Zellen verlassen ihr glückliches Zuhause und haben all diese Belastungen. Eine Möglichkeit, mit der die Zelle mit Belastungen fertig werden kann, besteht darin, Zellabfälle oder beschädigte Zellkomponenten zu entsorgen und sie zu recyceln."

Stört man diesen Recyclingprozess, kann die Metastasierung blockiert werden.

"Wenn wir die Aktivität zellulärer Strukturen, die als Lysosomen bezeichnet werden, ausschalten", sagt Morgan, "die eine Zelle für dieses Recycling verwendet, werden die Metastasen nicht mehr in der Lage, diese Belastungen zu überstehen."

Wichtig bei diesem Recycling ist die Autophagie, ein natürlicher Prozess, bei dem die Zelle defekte Teile der Zelle zusammenbricht und recycelt.

Morgan und Andrew Thorburn - die bei der jüngsten Forschung geholfen haben - gelten beide als Experten für Autophagie. Dan Theodorescu, ein Experte für Metastasierung, war ebenfalls beteiligt.

Der Prozess der Autophagie

Autophagie ist für das Überleben gesunder Zellen und maligner Zellen gleichermaßen unerlässlich. Grundsätzlich beginnt die Autophagie, wenn zellulärer "Müll" von einer kugelförmigen Struktur umgeben ist, die als Autophagosom bezeichnet wird.

Diese doppelmembranförmige Struktur trägt den Müll durch das Zytoplasma, bis er zu einem Paket von zerstörenden Enzymen gelangt, die als Lysosom bekannt sind. Das Autophagosom verschmilzt mit dem Lysosom und der Inhalt wird zerstört.

Durch das Ausprobieren dieses Prozesses entdeckten Morgan und sein Team Möglichkeiten, die Metastasierung einer Krebszelle zu beeinträchtigen.

"Was überraschend war", sagt Morgan, "war, dass nicht der Prozess der Autophagie selbst für die metastatische Zelle von besonderer Bedeutung war. Wenn Sie die Autophagie in einem frühen Stadium hemmen, können Sie das Zellwachstum sowohl von metastatischen als auch von metastatische Zellen. "

"Aber wenn Sie die Lysosomenfunktion der Autophagie im späten Stadium blockieren, trifft dies diese metastatischen Zellen viel stärker und sie sterben tatsächlich."

Michael J. Morgan, Ph.D.

Mit anderen Worten, als das Team die Autophagie durch genetisches Abschalten blockierte, litten sowohl metastatische als auch nicht-metastatische Zellen. Als sie jedoch Autophagie und Lysosomen mit dem Wirkstoff Chloroquin inhibierten, wurden nicht-metastatische Zellen etwas verlangsamt, aber metastatische Zellen wurden vollständig zerstört.

"Es gab etwas an Lysosomen, das für diese metastatischen Zellen spezifisch war", sagt Thorburn.

Warum sind Lysosomen so wichtig?

Als Nächstes wollten die Wissenschaftler detailliert nachvollziehen, warum Lysosomen für die Metastasierung von Krebszellen so wichtig sind. Dazu entwickelten sie chloroquinresistente Zellen.

Dazu wurden neben kleinen Mengen Chloroquin auch Metastasen gezüchtet. Die meisten Zellen starben, aber die überlebenden wurden gehalten und erneut mit Chloroquin gezüchtet. Da sie sich viele Male teilten, wurde jede nachfolgende Generation zunehmend resistenter gegen Chloroquin.

Als die Zellen jedoch beständig resistent wurden, verloren sie ihre Fähigkeit zur Metastasierung.

Morgan erklärt: "Die Tür schwingt in beide Richtungen: Als wir uns für Zellen entschieden haben, die sich gegen Chloroquin widersetzten, wurden sie nicht mehr metastasierend. Plötzlich waren sie auf die lysosomale Wirkung angewiesen, die Chloroquin wegnimmt. "

Dieser Befund kann bei der Behandlung von Krebs nützlich sein. Theodorescu gibt ein Beispiel und sagt: "Wenn ein Patient einen Blasenkrebstumor hatte und wir Chloroquin verabreicht haben, nehmen wir an, dass einige Krebszellen resistent gegen Chloroquin wurden."

"Wir würden aufgrund unserer Studie voraussagen, dass selbst wenn die resistenten Zellen wieder wachsen würden, sie nicht mehr metastatisch wären. Dies könnte einen klinischen Nutzen für den Patienten haben."

Schließlich stellten die Forscher fest, dass ein Protein namens ID4 in diesem Prozess wichtig erscheint. Zellen mit niedrigeren ID4-Gehalten waren empfindlich gegenüber Chloroquin und Metastasen. Diejenigen mit einem höheren ID4-Gehalt waren weniger metastasierend und chloroquinresistent.

Es ist möglich, dass ID4 als Marker zur Vorhersage von Patientenergebnissen verwendet werden kann. Tatsächlich sind bereits höhere ID4-Werte dafür bekannt, bessere Ergebnisse für Blasen-, Brust- und Prostatakrebs vorherzusagen.

Gegenwärtig besteht ein großes Interesse an Autophagie-Inhibitoren zur Verwendung bei der Krebsbehandlung; Diese Studie bietet einen interessanten Einblick und wird zweifellos weitere Untersuchungen anregen.

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