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Zigarettenrauch kann Lungenzellen für die Entstehung von Krebs "anregen"

Neue Forschungen haben gezeigt, wie eine langfristige Exposition gegenüber Zigarettenrauch die Lungenzellen so beeinflussen kann, dass sie für genetische Auslöser für Krebs empfindlich werden.


Die Ergebnisse einer neuen Studie haben gezeigt, dass die epigenetischen Veränderungen, die mit dem Rauchen von Zigaretten einhergehen, sich im Laufe der Zeit aufbauen und Lungenkrebs auslösen.

In der Zeitschrift KrebszelleWissenschaftler des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center in Baltimore, MD, beschreiben, wie sie Laborexperimente auf Zellebene verwendeten, um eine Reihe von "epigenetischen" Ereignissen zu kartieren, die im Laufe der Zeit Zigarettenrauch mit Lungenkrebs in Verbindung bringen können.

Lungenkrebs ist eine Krankheit, bei der abnormale Lungenzellen unkontrolliert wachsen und Tumore bilden. Es ist die weltweit häufigste Krebserkrankung und machte 1,8 Millionen der geschätzten 14,1 Millionen Krebsfälle im Jahr 2012 aus. Dies ist das letzte Jahr für die globale Statistik.

Zigarettenrauchen ist die Hauptursache für Lungenkrebs und macht 85 Prozent aller Arten aus.

In den Vereinigten Staaten war Lungenkrebs im Jahr 2011 für 27 Prozent aller Krebstodesfälle verantwortlich. Nach jahrzehntelangem Anstieg sinkt die Lungenkrebsrate in den USA jedoch, was mit der Verringerung des Zigarettenrauchens zusammenhängt.

Die neue Studie befasst sich mit der Epigenetik, dh Faktoren, die sich von unserer DNA (z. B. der Umgebung) abheben, und die das Verhalten unserer Gene beeinflussen können. Zum Beispiel können epigenetische Veränderungen "Gene ein- und ausschalten" und entscheiden, welche Proteine ​​in Zellen gebildet werden.

Epigenetische Veränderungen und Krebs

Epigenetische Veränderungen nehmen verschiedene Formen an, eine davon ist die Methylierung - oder die chemische Anlagerung winziger Methylgruppen an den Start des DNA-Codes eines Gens. Dies führt oft dazu, dass das Gen deaktiviert oder "stummgeschaltet" wird.

In ihrer Studienarbeit erklären die Autoren, dass Wissenschaftler Krebs heute als einen "komplexen Prozess verstehen, der sowohl genetische als auch epigenetische Anomalien beinhaltet", die durch verschiedene Formen von Krebs hervorgerufen werden können Stress"wie die Exposition gegenüber Zigarettenrauch.

Sie stellen jedoch fest, dass weniger verstanden wird, wie bestimmte epigenetische Veränderungen die Schlüsselgene und ihre Signale verändern können und wie dies wiederum mit der Tumorbildung bei Lungenkrebs zusammenhängt.

Für ihre Studie züchteten die Forscher im Labor menschliche Bronchialzellen - die Art der Zellen, die die Atemwege der Lunge auskleiden - und badeten sie jeden Tag 15 Monate lang mit flüssigem Zigarettenrauch.

Sie stellen fest, dass das Baden der Zellen auf diese Weise für diese Zeitdauer dem Rauchen von ein bis zwei Zigarettenpackungen pro Tag über 20 bis 30 Jahre entspricht.

DNA-Schaden und Methylierung

Das Team stellte fest, dass nach zehn Tagen die rauchexponierten Zellen im Vergleich zu Zellen, die nicht dem simulierten Zigarettenrauch ausgesetzt waren, höhere DNA-Schäden aufwiesen.

Die DNA-Schädigung war die Art, die als Reaktion auf reaktive Sauerstoffspezies oder freie Radikale auftritt, bei denen es sich um sauerstoffhaltige Verbindungen handelt, von denen bekannt ist, dass sie im Zigarettenrauch vorhanden sind.

Im Zeitraum zwischen 10 Tagen und 3 Monaten Zigarettenrauchexposition zeigten die Zellen einen zwei- bis vierfachen Anstieg des EZH2-Spiegels, ein Hormon, das Gene zum Schweigen bringt. Frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass dieses Hormon eine Vorstufe zur abnormen DNA-Methylierung sein kann.

Nach dem 3-Monats-Punkt wurde EZH2 flacher und DNMT1 stieg zwei- bis dreifach an. Dies ist ein Enzym, das die DNA-Methylierung in einer Reihe von Genen aufrechterhält, die als Tumorsuppressorgene bezeichnet werden und normalerweise die Tumorbildung stoppen.

Das Enzym behielt die DNA-Methylierung an der Startposition der Gene bei, brachte die Gene wirkungsvoll zum Schweigen und blockierte sie so daran, unkontrolliertes Zellwachstum zu verhindern.

Im Zeitraum von 3 Monaten bis 6 Monaten nach Zigarettenrauchexposition fielen die Konzentrationen von EZH2 und DNMT1 ab, ihre Wirkung auf die DNA-Methylierung war jedoch nach 10 und 15 Monaten noch vorhanden.

Die Forscher fanden Hinweise auf eine verminderte Expression in Hunderten von Genen - darunter BMP3, SFRP2 und GATA4 sowie andere wichtige Tumorsuppressorgene.

Sie fanden auch einen signifikanten Anstieg - mindestens das Fünffache - bei Signalen, die mit einem Krebs auslösenden Gen namens KRAS in Zusammenhang stehen, Mutationen, bei denen Krebs im Zusammenhang mit Rauchen auftritt.

Das Timing der Epigenetik kann wichtig sein

Die Forscher stellen fest, dass sie keine Mutationen oder Veränderungen der zugrundeliegenden DNA in den KRAS- oder Tumorsuppressorgenen gefunden haben. Sie glauben, dass, wenn die Tumorsuppressorgene nicht durch die Rauchexposition zum Schweigen gebracht worden wären, sie normalerweise aktiviert worden wären und den Anstieg der KRAS-Signale gestoppt hätten.

Das Team schlägt vor, dass der Zeitpunkt der Ereignisse, die in der Entfaltungssequenz beobachtet werden, von entscheidender Bedeutung sein kann. Wenn sie Mutationen in das KRAS-Gen in den rauchexponierten Zellen einfügten, wurden sie nur dann krebserregend, wenn die Insertion erfolgte, nachdem die Methylierung vollständig etabliert war - dh nach 15 Monaten Zigarettenrauchexposition. Dies geschah nicht nach nur 6 Monaten Exposition.

Sie weisen darauf hin, dass dies bedeutet, dass Atemwegszellen zunehmend anfällig für krebsauslösende Mutationen werden, da die epigenetischen Veränderungen, die durch den Kontakt mit Zigarettenrauch entstehen, sich im Laufe der Zeit aufbauen.

Möglicherweise senkt das Rauchen das Risiko für Lungenkrebs bei Rauchern, indem es die DNA-Methylierung senkt, sagt das Team.

Bei der Analyse der Ergebnisse früherer Studien stellten sie fest, dass Raucher, die zehn Jahre lang keine Zigarette berührt hatten, geringere Konzentrationen als die derzeitigen Raucher der Art von DNA-Methylierung hatten, die sie in der neuen Studie identifiziert hatten.

Eine weitere Implikation der Studie ist, dass Demethylierungsmedikamente dazu beitragen können, das Risiko für Lungenkrebs bei Menschen mit erhöhtem Risiko zu senken - beispielsweise bei Patienten, die wegen früher Krebserkrankungen operiert wurden.

Das Team stellt fest, dass sich einige Demethylierungsmedikamente bereits in klinischen Studien befinden, beispielsweise zur Behandlung einer Erkrankung vor einer Leukämie.

Die Forscher glauben, dass ihre Erkenntnisse einen Schritt zum Verständnis dafür darstellen, wie Zigarettenrauchen das Lungenkrebsrisiko durch Epigenetik beeinflussen kann. Sie möchten darauf hinweisen, dass ihre Arbeit auf das Labor beschränkt war, was nicht bedeutet, dass das, was sie entdeckt haben, notwendigerweise bei Rauchenden geschieht.

"Unsere Studie legt nahe, dass epigenetische Veränderungen an mit Zigarettenrauch behandelten Zellen die Atemwegszellen für genetische Mutationen sensibilisieren, von denen bekannt ist, dass sie Lungenkrebs verursachen."

Prof. Stephen Baylin, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center

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