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Neue Substanz tötet Krebs, ohne gesunde Zellen zu schädigen

Wissenschaftler haben ein kleines Molekül entwickelt, das direkt Selbstmord in Krebszellen auslöst, ohne gesunde Zellen zu schädigen.


Es ist jetzt möglich, Selbstmord von Krebszellen zu induzieren, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

In der Zeitschrift KrebszelleForscher des Albert Einstein College of Medicine in Bronx, NY, erklären, wie sie das Molekül, genannt BAX Trigger Site Activator 1 (BTSA1), an akuten myeloischen Leukämiezellen (AML-Zellen) getestet haben.

Sie stellen fest, dass BTSA1 "in AML-Zelllinien und Patientenproben" eine Art von Selbstmord, genannt Apoptose, umgehend "induziert".

Die Apoptose ist ein essentieller Prozess, durch den sich der Körper von Fehlfunktionen oder unerwünschten Zellen befreien kann. Wenn der Embryo wächst, hilft beispielsweise die Apoptose, überschüssiges Gewebe zu trimmen.

Einige Chemotherapeutika aktivieren die Apoptose indirekt, wenn sie die DNA in Krebszellen schädigen.

Bedarf an neuen Krebstherapien

Es besteht ein dringender Bedarf an wirksameren Behandlungen für AML, eine Art Leukämie, bei der jedes Jahr in den Vereinigten Staaten mehr als 10.000 Menschen getötet werden und deren 5-Jahres-Überlebensrate seit Jahrzehnten bei rund 30 Prozent liegt.

Während sich die Studie speziell mit AML befasst, glaubt das Team, dass der Ansatz bei anderen Krebsarten funktionieren könnte.

"Wir hoffen, dass die anvisierten Wirkstoffe, die wir entwickeln, sich als wirksamer als derzeitige Krebstherapien erweisen, indem sie Krebszellen direkt selbst zerstören", erklärt der leitende Autor Evripidis Gavathiotis, ein außerordentlicher Professor für Biochemie und Medizin.

Prof. Gavathiotis gehörte zu dem Team, das 2008 zuerst die Struktur und Form des Ziels beschrieb, das das neue Molekül anstrebt.

Henkerprotein

Das Ziel des neuen Moleküls ist eine Stelle auf einem "Executor-Protein" in Zellen, die als BAX bezeichnet wird. Bei Aktivierung strömen BAX-Proteine ​​in die Kraftwerke der Zelle oder Mitochondrien und bohren Löcher in ihre Membranen, wodurch die Zellen effektiv abgetötet werden.

In vielen Fällen können sich Krebszellen jedoch diesem Effekt entziehen und überleben, da sie viele "anti-apoptotische" Proteine ​​herstellen, die BAX und die Moleküle, die es aktivieren, hemmen.

Seit dieser ersten Entdeckung des BAX-Standorts haben Prof. Gavathiotis und seine Kollegen nach Verbindungen gesucht, die das Henkerprotein auf eine Weise auslösen, die die Fähigkeit der Krebszellen, Apoptose zu widerstehen, überwindet.

Mithilfe von Computern haben sie mehr als eine Million Verbindungen untersucht, um nach Verbindungen zu suchen, die möglicherweise an die BAX-Site gebunden sind. Diese Bemühungen ergaben rund 500 vielversprechende Kandidaten - viele von ihnen hatten sich selbst synthetisiert.

Das Team bewertete die Kandidaten und stellte fest, dass BTSA1 der stärkste Aktivator von BAX war. Dies führte zu "rascher und umfassender Apoptose, wenn mehrere verschiedene menschliche AML-Zelllinien hinzukamen", sagt der Hauptautor Denis Reyna, ein Doktorand in der Gruppe von Prof. Gavathiotis.

Als sie BTSA1 in Blutproben von Patienten mit AML mit "hohem Risiko" testeten, stellten sie fest, dass es Apoptose in den AML-Zellen auslöste, ohne gesunde blutbildende Stammzellen zu schädigen.

"Keine Anzeichen von Toxizität"

Das Team testete dann die Auswirkungen von BTSA1 in Mausmodellen der AML, die durch Transplantation menschlicher AML-Zellen in die Tiere erzeugt wurden.

Sie fanden heraus, dass mit BTSA1 behandelte Mäuse deutlich länger (55 Tage) überlebten als unbehandelte Kontrollmäuse (40 Tage). Tatsächlich waren 43 Prozent der behandelten Mäuse nach 60 Tagen noch am Leben und zeigten keine AML-Spuren.

Ein signifikantes Ergebnis der Studie war, dass die behandelten Mäuse keine Anzeichen von Toxizität zeigten: Die Behandlung mit BTSA1 verschonte gesunde Zellen und Gewebe.

Prof. Gavathiotis schlägt vor, dass dies daran liegen könnte, dass die Krebszellen "auf Apoptose vorbereitet" sind. Er und seine Kollegen fanden heraus, dass AML-Zellen von Patienten im Vergleich zu gesunden Blutzellen von Menschen ohne Krankheit viel höhere BAX-Werte aufwiesen.

"Mit mehr BAX in AML-Zellen", sagt er, "lösen selbst niedrige BTSA1-Dosen ausreichend BAX-Aktivierung aus, um einen apoptotischen Tod zu verursachen, während gesunde Zellen geschont werden, die einen geringen BAX-Gehalt oder gar keinen enthalten."

Der nächste Schritt wird die Untersuchung der Wirkung von BTSA1 in Tiermodellen anderer Krebsarten sein.

"Im Idealfall würden unsere Verbindungen mit anderen Behandlungen kombiniert, um Krebszellen schneller und effizienter abzutöten - und mit weniger Nebenwirkungen, die bei Standard-Chemotherapien ein allzu häufiges Problem sind."

Prof. Evripidis Gavathiotis

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