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Parkinson: Könnte dieses "fehlende Glied" eine Ursache sein?

Wissenschaftler haben nun einen fehlerhaften Zellprozess identifiziert, der bei verschiedenen Parkinson-Formen üblich ist, und sie schlagen einen Mechanismus vor, durch den er zur Erkrankung führen könnte.


Die Forscher werfen ein neues Licht auf die potenzielle Ursache von Parkinson.

Bei diesem Prozess handelt es sich um eine Gruppe von Lipiden oder Fettmolekülen, die Ceramide, die in Zellmembranen vorkommen und eine wichtige Rolle in ihrer Funktion und Struktur spielen.

Ein Papier, das jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht wird Zellstoffwechsel beschreibt, wie das Team - am Baylor College of Medicine in Houston, TX - die unerwartete Entdeckung in einem Fruchtfliegenmodell eines fehlerhaften Gens mit Parkinson-ähnlichen Symptomen gemacht hat.

In früheren Studien wurden Gene und Zelldefekte identifiziert, die mit der Parkinson-Krankheit und anderen Erkrankungen des Gehirns mit ähnlichen Symptomen zusammenhängen. Die Forscher vermuten, dass Ceramide das "fehlende Glied" sind, das sie verbindet.

"Zahlreiche Gene", behauptet der leitende Studienautor Hugo J. Bellen, Professor für molekulare und humane Genetik und Neurowissenschaften am Baylor College of Medicine, "sind mit der Parkinson-Krankheit oder Parkinson-ähnlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden; wie diese Gene diese Bedingungen verursachen. "

Parkinson-Krankheit und Parkinsonismus

Die Parkinson-Krankheit beeinflusst die Bewegung und wird mit der Zeit immer schlimmer. Zu den typischen Symptomen zählen Zittern, Muskelsteifheit und Langsamkeit. Es können auch nicht motorische Symptome wie Schlafstörungen, Depressionen, Angstzustände und Müdigkeit auftreten.

Parkinson hat weltweit etwa 10 Millionen Menschen, von denen etwa 1 Million in den Vereinigten Staaten lebt.

Während die Krankheit meistens nach dem 50. Lebensjahr auftritt, gibt es eine Form, die als Parkinson bezeichnet wird, die sich bei jüngeren Menschen entwickelt.

Die Krankheit entwickelt sich aufgrund der Zerstörung von Nervenzellen oder Neuronen in einem Teil des Gehirns, der die Bewegung steuert. Die Zellen produzieren eine Chemikalie namens Dopamin, die Botschaften zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers transportiert, die für die Bewegungssteuerung wichtig sind.

Parkinsonismus ist ein allgemeiner Begriff für Zustände, die Symptome hervorrufen, die denen von Parkinson ähneln, insbesondere langsame Bewegung oder Bradykinesie, was das "bestimmende Merkmal" ist. Die Parkinson-Krankheit ist die häufigste Ursache für Parkinson.

Fruchtfliegenmodell des Parkinsonismus

Die Studie begann mit der Erforschung des menschlichen Gens PLA2GA6. Es ist bekannt, dass Mutationen des Gens Parkinsonismus und andere Störungen verursachen, die den Verlust von Hirngewebe betreffen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass das Gen Anweisungen zur Herstellung eines Enzyms namens Phospholipase enthält. Das Enzym wirkt auf Phospholipide, eine Gruppe von Fetten, von denen bekannt ist, dass sie wichtige Komponenten des Nervensystems sind, aber darüber hinaus ist nicht viel über sie bekannt.

Um die Auswirkungen von PLA2GA6 In Zellen verwendeten die Forscher ein Modell der Fruchtfliege des Parkinsonismus, das durch Stummschalten hergestellt wird iPLA2-VIA, das ist das Fliegenäquivalent des menschlichen Gens.

Fliegen, denen das Gen fehlte, lebten ein Drittel so lange wie normale Fliegen, und ihre Zellen zeigten ähnliche Merkmale wie menschliche Zellen PLA2G6 Mutationen.

Die Forscher bestätigten auch, dass frühere mutierte Fliegen in Übereinstimmung mit früheren Studien gesund waren, aber mit zunehmendem Alter die Neurodegeneration entwickelten.

Mängel des Nervensystems

Sie fanden auch heraus, dass ein Mangel an dem Gen zwei weitere Auswirkungen auf die Fliegen hatte: Es dauerte länger, um sich von den physischen Auswirkungen zu erholen, und sie zeigten auch progressive Probleme mit der visuellen Reaktion. Beide Effekte deuteten auf Mängel des Nervensystems hin.

Bei der Untersuchung der Neuronen in den Augen der mutierten Fliegen mit Elektronenmikroskopen stellten die Wissenschaftler fest, dass ihre Membranen abnormale "Einschlüsse" oder Klumpen enthielten, die in normalen Fliegen nicht vorhanden waren.

Sie fanden auch einige andere Abnormalitäten, darunter missgebildete Mitochondrien und ungewöhnlich große Lysosomen. Mitochondrien sind Kompartimente in Zellen, die Energie für die Zelle erzeugen. Abnormalitäten in Mitochondrien treten häufig bei Parkinson auf.

Lysosomen sind eine andere Art von Kompartimenten in Zellen, die als Recyclingcenter für abgenutzte Zellmaterialien, einschließlich Membranen, dienen.

Wenn Sie diese Ergebnisse alle zusammen betrachten, zeigen sie "dass das an iPLA2-VIA Gen ist wichtig, um die richtige Membranstruktur und Form zu erhalten ", erklärt Prof. Bellen.

Die Forscher gingen davon aus, dass die iPLA2-VIA Gen gibt Anweisungen zur Herstellung des Enzyms, das auf Phospholipide wirkt, sie würden Probleme mit Phospholipiden in den Fliegen ohne das Gen finden. Dies würde dann die Ergebnisse erklären.

Die Rolle der Ceramide

Zu ihrer Überraschung fanden die Forscher jedoch nicht das, was sie erwartet hatten. Die Phospholipide in den mutierten Fliegen verhalten sich normal.

Also richteten sie ihre Aufmerksamkeit auf andere Lipide und bemerkten dabei ungewöhnlich hohe Ceramidwerte in den Feilen, in denen es an Fibern mangelte iPLA2-VIA Gen.

Sie gaben dann einige der mutierten Fliegen Drogen, die die Ceramid-Produktion blockieren. Das Team stellte fest, dass die behandelten mutierten Fliegen im Vergleich zu unbehandelten mutierten Fliegen nicht nur geringere Ceramid-Gehalte in ihren Zellen aufwiesen, sondern auch verringerte Symptome der Neurodegeneration und verschiedene andere Nervensystemmängel aufwiesen. Ihre Zellen hatten auch weniger Abnormalitäten in ihren Lysosomen.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass das Problem in der Rückgewinnung und dem Recycling von Lipiden in Ceramiden lag. Eine andere Zellkomponente, Retromer genannt, findet die Lipide, bevor sie in Lysosomen gelangen, um sie zu recyceln, und extrahiert sie zu den Membranen. Wenn die Lipide nicht extrahiert werden, werden sie recycelt, um mehr Ceramid herzustellen.

Wenn das Retromer nicht richtig funktioniert, steigen die Ceramid-Spiegel, was zu einer Steifheit der Zellmembranen führt. Dies führt zu einem Teufelskreis, der das Retromer weiter deaktiviert und den Ceramidspiegel weiter ansteigen lässt. Dies führt schließlich zu einer Neurodegeneration.

Andere Links und Alpha-Synuclein

In einem anderen Teil der Studie bestätigte das Team, dass die mutierten Fliegen geringere Retromer-Proteine ​​mit der Bezeichnung VPS35 und VPS26 hatten. In normalen Fliegen binden diese an das iPLA2-VIA-Protein und helfen, die Retromer-Funktion zu stabilisieren.

Weitere Tests zeigten, dass die Verbesserung der Retromer-Funktion zu einer Verringerung der Defekte führte, die in den mutierten Fruchtfliegen beobachtet wurden, denen es nicht gelang iPLA2-VIA Gen. "Interessanterweise", so Prof. Bellen, "Mutationen im Vps35 Gen verursachen auch Parkinson-Krankheit. "

Die Forscher replizierten die Ergebnisse anhand von im Labor gezüchteten tierischen Gehirnzellen. Sie fanden auch heraus, dass hohe Gehalte eines Proteins, die häufig im Gehirn der Parkinson-Krankheit, Alpha-Synuclein genannt, vorkommen, ebenfalls zu Retromer-Dysfunktion, großen Lysosomen und einem Anstieg der Ceramid-Spiegel führen.

Die Forscher vermuten, dass ihre Ergebnisse eine neue Verbindung zwischen zuvor nicht zusammenhängenden Merkmalen der Parkinson-Krankheit aufzeigen.

"Wir denken, dass unsere Arbeit wichtig ist, weil sie auf einen potenziellen Mechanismus hinweist, der zu Parkinsonismus und möglicherweise zur Parkinson-Krankheit führt."

Prof. Hugo J. Bellen

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